Den demoniske antihelten Hellboy drar på den engelske landsbygda for å kjempe mot en trio med rasende giganter. Snart kommer han i kontakt med Nimue, The Blood Queen, en gjenoppstått heks som tørster etter hevn for et svik i fortiden. I en kamp mellom det overnaturlige og det menneskelige, er Hellboy fast bestemt på å stoppe Nimue og redde verden fra dens undergang.