Sofia er en sexterapeut som aldri har lykkes å nå klimaks. James og Jamie er to av hennes klienter, og de vurderer å ha et åpent forhold. Når de under en terapitime får rede på hemmeligheten hennes, inviterer de henne til klubben Shortbus, der hun blir tatt imot av dragartisten Justin Bond. Shortbus skal bli et vendepunkt i Sofia sitt liv, et sted hvor kunst, kreativitet og kjødets lyster er alt annet enn hva hun trodde. Et sted hvor alt er mulig.