Monsterduoen Mike og Sulley traff hverandre egentlig ti år før handlingen i den tidligere filmen ”Monsters Inc” utspiller seg. Det første møtet skjer på Monsters University der begge skal lære seg å bli profesjonelle skremmere. I stadig konkurranse med hverandre blir de til slutt kastet ut fra skolen og innser at de må samarbeide, både med hverandre og en gruppe andre misstilpassede monstre for at alt skal bli riktig igjen.