Det bryter ut kaos på flyplassen i Harvardville etter et zombieangrep. Leon S. Kennedy og Claire Redfield, som sloss mot Umbrella Corporation under tragedien i Raccoon City for sju år siden, er tilbake. I ekte Resident Evil-ånd står de nå overfor et glupsk dyr som ønsker hevn for familien som ble drept i Raccoon City. Det dødelige G-virutset er løs og et nytt mutert monster går amok.