Sailor og Lula er et kjærestepar som ferdes med bil gjennom de amerikanske sørstatene. Etter en eksplosiv innledning følger vi paret på deres reise der flere eksentriske figurer i sann David Lynch-ånd passerer revy langs veien. Der fins blant annet Lulas gale mamma, den røffe uattraktive psykopaten Bobby Peru, den sensuelle Perdita Durango og den skumle Juana.