Ramona er en liten jente med livlig fantasi og sans for skøyerstreker. De lekne påfunnene hennes holder alle i den kjærlige familien på tå hev, inklusive søsteren Beezus som prøver å overleve sitt første år på videregående. I barndommens berg- og dalbane lærer Ramona og Beezus at alt er mulig om men bare tror på seg selv og stoler på hverandre.