Selv om Leonard Shelby med sine dyre klær, sin Jaguar og sine mange kontanter ligner en suksessrik forretningsmann, har han kun et formål med livet sitt: Å finne den mannen som voldtok og myrdet konen hans! Men Shelby lider av en sjelden form for hukommelsestap. Etter bare et kvarter kan han ikke huske hvor han er, hvor han skal hen eller hvorfor.