Når den vanærede eks-agenten Lucas Reyes får i oppgave å eskortere et mystisk og verdifullt mål, «The Ghost», på en flyvning fra Bangkok til San Francisco, bryter kaoset løs på 10 000 meters høyde. Fanget om bord på et fly fylt med livsfarlige leiemordere, må Lucas og «The Ghost» slå seg sammen i en intensiv kamp på liv og død.