En blond filmstjerne, en strålende fysiker, en baseballlegende og en senator går inn i et hotellrom i 50-tallets New York. Det høres ut som starten på en vits, men blir i Nicolas Roegs Insignificance et ladet møte om makt, minne og menneskelig litenhet. Med fiktive versjoner av Marilyn Monroe, Albert Einstein, Joe DiMaggio og Joseph McCarthy, skapes et surrealistisk kammerspill basert på Terry Johnsons skuespill.